Venticinque anni dopo la serie di efferati e crudeli omicidi che sconvolse la tranquilla cittadina di Woodsboro, un nuovo assassino con la maschera di Ghostface prende di mira un gruppo di adolescenti, facendo ripiombare la città nel terrore e riaffiorare le paure di un passato che sembrava ormai sepolto.
Neve Campbell ("Sidney Prescott"), Courteney Cox ("Gale Weathers") e David Arquette ("Dewey Riley") tornano a interpretare i loro ruoli iconici in Scream insieme a Melissa Barrera, Kyle Gallner, Mason Gooding, Mikey Madison, Dylan Minnette, Jenna Ortega, Jack Quaid, Marley Shelton, Jasmin Savoy Brown e Sonia Ammar.