Questo terzo capitolo dedicato a Wade Wilson a.k.a Deadpool, è considerato il 34° film del Marvel Cinematic Universe, nonostante Deadpool non abbia fatto parte del franchise dalla Fase 1 (nel marzo del 2019 la Disney ha acquistato la 20th Century Fox che aveva i diritti d'autore di Deadpool, questo sviluppo ha portato a non poche difficoltà durante la produzione del sequel).
Il film vede la partecipazione di Wolverine con il volto di Hugh Jackman, nonostante il personaggio sia stato messo definitivamente a riposo (eterno) con il film Logan del 2017. Sin dalla release del primo film Ryan Reynolds (Deadpool) e Hugh Jackman hanno sempre deliziato i fan con messaggi su Twitter e "battibecchi" ad hoc su varie piattaforme o durante interviste, con Reynolds che cercava incessantemente di convincere Jackman a partecipare a un sequel di Deadpool. Quando finalmente l'attore ha deciso di accettare l'insistente - delirante, divertente - invito di Reynolds, i due hanno creato un teaser video proprio per annunciare l'evento.
In questo nuovo capitolo Wade sembra aver trovato una sorta di "normalità" con i suoi amici e con Vanessa, ma proprio durante la sua festa di compleanno viene contattato dalla TVA (Time Variance Authority, agenzia che si occupa di problematiche delle linee temporali, introdotta nel MCU dalla serie TV Loki) per una missione che cambierà per sempre l'MCU. Al suo fianco, per portare a termine la missione, ci sarà Logan (che comparirà con il suo alter ego, "Patch"), il mutante noto come Wolverine. Il team X-Force vede anche la partecipazione di Shatterstar (Lewis Tan) e nel film ritroveremo Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand), con la sua fidanzata Yukio (Shioli Kutsuna) e ovviamente Vanessa (Morena Baccarin), Blind Al (Leslie Uggams), Dopinder (il tassista che fa da chauffer per Wade) e Peter (Rob Delaney), membro del team di Deadpool.